大腸惡性腫瘤起源于葉間組織，占有很高的發病比重，包括大腸癌等病癥。下面，就帶著大家從病理角度認識大腸惡性腫瘤的演變。

大腸癌是指大腸粘膜上皮在環境或遺傳等多種致癌因素作用下發生的惡性病變，預后不良，死亡率較高，是我國常見的惡性腫瘤之一。臨床以40歲以上成年多見，早期癥狀隱匿，進展期可出現大便習性改變、便血、消瘦、腹痛及腹部腫塊，甚或出現腸梗阻等癥狀，常需借助結腸內鏡檢查或鋇劑灌腸X線檢查方能確診，一旦確診宜采用手術為主的綜合治療措施。由于中晚期大腸癌預后不良，故目前倡導開展對無癥狀高危人群進行普查，以期發現早期大腸癌。積極研究大腸癌的發病因素和針對病因的防癌措施，對減少大腸癌的發生率可能具有重要意義。

大腸癌是一種嚴重威脅人類生命健康的常見惡性腫瘤之一。世界范圍的流行病學調查資料表明，在各類惡性腫瘤中，大腸癌的發病率排位第三，年度新增病例高達57萬，占全部確診病例的9%。在我國長江下游與東南沿海的江蘇、上海、浙江、福建、臺灣以及香港地區為本病高發區。個別高發地區如浙江省嘉善縣，其年發病率高達22.4/10萬人，年死亡率為18.38/10萬人。居惡性腫瘤的首位。隨著社會經濟的發展、現代化生產規模的擴大，人類生活水平的改善以及由此產生的生態和生理性負效應，大腸癌的發病率將呈現年增高的趨勢。有人根據歷年來多種腫瘤發病率增加的情況預測，1980年至2000年間結腸癌的標化發病率還將上升66%。國內也有類似的趨勢，一些資料表明，大腸癌的發病率在本世紀60年代居惡性腫瘤的第六位，目前發病率已增高1倍以上而躍居第四位，并居女性惡性腫瘤的第二位。

大腸癌可發生于大腸各段，但以左側結腸，尤以直腸和乙狀結腸多見。南方醫院1987年至今內鏡檢查出大腸癌共386例(含腺瘤癌變78例，幼年性息肉癌變2例)，其中直腸分布占58.6%，乙狀結腸占21.2%，降結腸占1.8%，橫結腸(包括肝曲、脾曲)占8.0%，盲腸及升結腸占10.4%，這一結果與我們經內鏡摘除活檢的611顆腺瘤分布基本一致。大腸癌何以好發于大腸遠段，目前尚不十分清楚。一些作者認為是由于該腸段腸內容水分被吸收，其中致癌物質濃度過高所致。

大腸癌多數為單發癌，但約5%呈多發者。多發癌分為同時性與異時性多發癌兩種分布，前者指在同一患者的大腸內同時存在2個以上的癌腫;后者則指在同一患者的大腸中先后勤工作出現癌腫。這些情況提示我們在作內鏡檢查時除對已發現有單發癌的患者應仔細檢查其它腸段有無癌腫外，尚應注意術后隨訪，以發現遺漏的同時性多發癌和異時性多發癌。我們過去曾在275例中發現9例多發癌，占3.3%，其中5例明確為同時性，1例為異時性，3例時相未明。

大腸癌的發生是結腸粘膜上皮受遺傳和環境多種因素作用導致多基因改變的結果，其最早變化是隱窩細胞生長失調呈高增生狀態，隨著細胞的增生、堆積，隱窩增生區的支離破碎、上移，可逐漸形成向腸腔突出的腫塊(息肉)，腫瘤細胞浸潤基膜便可視為癌變，進一步發展可出現轉移。

在上述癌變演進過程中，高增生狀態屬于大腸粘膜癌變的基本前提，故將其稱為高危粘膜，其發展可導致息肉的形成。由于腺瘤性息肉有不典型增生，與大腸癌關系密切，故又稱為癌前粘膜。在該期若能給予適當干預，如切除腺瘤，則可終止癌變的發展，減少大腸癌的發生。非腫瘤性息肉，少部分亦可通過不典型增生向癌變發展。例如我們曾報告過幼年性息肉癌變的病例。

一.正常粘膜

結腸粘膜主要由粘膜上皮構成，上皮從表面向深部延伸形成長的直管狀腺占據粘膜全層。這些腺全稱Lieberkuhn隱窩，主要為腺上皮細胞。隱窩基底部的上皮細胞分裂活躍，為腸粘膜的干細胞所在，后者具有產生杯狀細胞、柱狀細胞的潛能，維持腸粘膜細胞的正常更新，當死亡的腸上皮細胞脫落于腸腔時，則由隱窩基底部細胞分裂增殖并向粘膜面推移，逐漸成熟并取代死亡的腸上皮細胞。

正常結腸隱窩的增生區局限于隱窩的下1/3部。正常情況下，腸上皮隱窩向功能性的杯狀細胞或吸收細胞分化并遷移至隱窩表面約需3～8日，這一過程受多種因素的調節，包括腸腔內容物的機械刺激、神經及內分泌激素的調節以及消化產物、腸道菌群的影響等。除上皮細胞外，隱窩還存在其它類型的細胞，一種是腸內分泌細胞，主要位于隱窩部基底，有突起與鄰近上皮細胞溝通，因而可能作為旁分泌細胞通過局部釋放肽類產物而影響鄰近細胞的生物學行為。第二種細胞為隱窩旁纖維母細胞，該細胞從基底部到粘膜表面包繞整個隱窩，并形成固有膜構成隱窩的支架，這種基質-上皮相互關系在調節隱窩細胞成熟中可能亦有重要作用。

二.高危粘膜

高危粘膜牲性的變化是隱窩增生區的擴大。目前對于引起隱窩增生調節失常的因素尚不十分清楚。除固有的遺傳因素外，環境因素尤其是飲食因素在影響隱窩細胞增生調節中可能起重要作用。高脂飲食、過量進食腌烤食物、咸魚等可促進腸粘膜上皮的增生，這是因為高脂膳食等可使腸腔中膽汁酸、中性膽固醇量增多，同時可使結腸中菌叢發生改變，厭氧菌增多，后者釋放的酸、中性膽固醇降解，從而合成或轉化為致癌物，使隱窩細胞增生失調。最近人們將腸道內細胞增生刺激與自由機理結合起來，認為食物在消化過程中可將鐵釋放出來后與膽色素或氨基酸結合，使糞便中鐵含量增高，在以厭氧環境為主的結腸中，大部分鐵被還原成亞鐵形式;糞便中需氧和微厭氧微生物在相對含氧量較高的糞質表面產生超氧離子和過氧化，進一步通過Fenton反應形成羥自由基，后者啟動氧化鏈反應，并將不飽和脂類和食物中的前癌物質轉變成為致癌物和腫瘤促進物。這一假說已得到了部分研究結果的證實，例如從大腸癌患者的糞便中已分離出有高度自由基活性的物質，并表明這些物質對腸上皮細胞有強烈的促增生活性。

通過細胞動力學研究方法可檢測高危粘膜細胞增殖力學的異常。經典的方法是將內鏡取材活檢粘膜組織置體外短孵育進行氚胸苷摻入試驗，正常粘膜標記細胞位于隱窩下2/3區域，而高危粘膜則表現為標記細胞增加。最近，應用對細胞周期的特異性識別作用的單克隆抗體進行增生細胞周期有特異性識別作用的單克隆抗體進行增生細胞標記或應用細胞顯微分光光度計和流式細胞儀進行DNA含量測定等，大大簡化了觀察手段。我們曾對比觀察了增殖細胞核抗原和rRNA基因活性改變，以及細胞DNA含量分析，結果均發現在癌變演進過程中呈現隱窩增生細胞的漸進性變化。此外一些與細胞增殖有關的酶標記物亦受到了人們的重視，例如鳥氨酸酶標記物亦受到了人們的重視，例如鳥氨酸脫羥酶在一些家族性息肉病患者的外表正常腸粘膜亦明顯異于正常。

三.癌前粘膜

癌前粘膜是以不典型增生為特征。凡腺瘤均有不典型增生，因此，腺瘤性息肉為一種公認的癌前病變。在我們完成的1973例大腸息肉內鏡活檢中，腺瘤有1048例，占53.1%，腺瘤癌變率為7.4%。深入研究表明，腺瘤癌變率為7.4%。深入研究表明，腺瘤癌變率與絨毛成分量、不典型增生程度以及腺瘤大小、數目等密切相關。例如，絨毛狀腺瘤的癌變率為39.3%;而管狀腺瘤僅為0.9%。

大腸癌的發生是一個多階段漸進過程。以Morson為代表的研究者早在60年代便提出了腺瘤癌演續學說，認為大腸癌的發生起源于腺癌的癌變。從腺瘤發展的自然病程、從大腸癌高發人群、種族、年齡等與腺瘤發生率的一致性以及各段腸癌的發現頻率與腺瘤的分布相吻合等，均支持上述觀點。例如Prager等對283例腺瘤性息肉患者至少進行隨訪15年，結果4.3%發生癌變。我們對287例腺瘤進行隨訪，但間隔時間尚短，并不能反映腺瘤的自然病程，但即使如此，亦發現了1例癌變。一般認為腺瘤大約需10年時間，從正常粘膜到出現腺瘤大約需5年時間，而從腺瘤到癌變再需約5年時間。

組織學觀察可以揭示不典型增生與癌變的內在聯系。在癌灶邊緣常可見不典型增生腺體的移行或并發，而不典型增生則是腺瘤的基本特征。此外，其它癌前病變如潰瘍性結腸炎、血吸蟲病等出現癌變時亦與粘膜上皮發生的不典型增生密切相關。上述結果可采用化學誘癌方法在實驗動物復制，尤其在小鼠誘癌方法在實驗動物復制。我們在二甲肼誘發大鼠大腸癌的研究中，雖然觀察到癌形成之前常常并無腺瘤性息肉，雖然觀察到癌形成之前常常并無腺瘤性息肉，但通過組織學、放射自顯影、DNA定量分析以及超微結構等都證實了絕大部分癌來自粘膜上皮不典型增生病變，符合腺瘤癌演續規律。

然而，從目前資料來看，臨床上確實有一些小的早期癌未見腺瘤或不典型增生殘余，因此一些作者認為它們直接起源于大腸正常粘膜生發中心的干細胞而與大腸息肉無關。這種癌稱為De NoVo癌，由Castleman等最早提出。這類癌所占的比例尚難評說。因為即使一些大腸癌組織中很難發現腺瘤殘余，但并不能由此斷定其起源為De NoVo 癌。這是因為癌細胞對腺瘤細胞本身有破壞作用，例如Friedman等在體外培養研究中發現將癌細胞與腺瘤細胞共同孵育時癌細胞對后者具有浸潤破壞性。

四.癌變粘膜

凡在不典型增生基礎上，進一步出現腺上皮細胞核的增大、核漿比例異常及病理核分裂者，可視為癌變。但在臨床上，癌變腺體未向粘膜下浸潤者(即原位癌)通過簡單的內鏡摘除便可獲得較好的療效。因此為避免不必要的復雜處理，一般僅將其作為重度不典型增生。癌變粘膜具有遺傳不穩定性，重度不典型增生發展為浸潤癌，只是癌變粘膜的一個發展過程，其進展必然導致癌的轉移。一般認為一個直徑為1cm的大腸息肉樣癌發展為一個侵犯腸壁全周的環狀病灶約需2年時間。早期阻斷大腸癌這一發展過程，在臨床上可獲得不同治療效果。如原位癌切除后可徹底治愈，早期浸潤癌治療后可獲得很好療效，但轉移癌手術轉移癌手術切除后5年生存率不是40%，因此大腸癌的早期發現和早期診斷是當前大腸癌防治研究的重點。

通過對大腸粘膜癌變不同時期的結腸組織進行分子生物學檢查發現，大腸癌變的不同過程均有分子生物學檢查發現，大腸癌變的不同過程均有分子生物學改變基礎，其中主要有4種基因水平的變化即基因的ras基因點突變，和5號、17號、18號染色體的部分缺失，這些非隨機性的基因改變似乎是有順序地發生，最早改變可能是ras癌基因的點突變，它見于70%的腺瘤和52%的高度不典型增生病例，但在小腺瘤及輕度不典型增生僅只有9%和7%。ras基因的激活可引起某些腫瘤模型的轉化，這種激活可能在調節細胞生長方面起重要作用。據推測，ras基因的突變可能有助于結腸細胞向腺瘤轉化，但其本身不一定導致癌變。17號和18號染色體的缺失見于75%腺癌和47%癌變腺瘤以及6%小腺瘤。據認為它們可能為抑癌基因位點，抑癌基因的喪失可能會導致癌進展。最近，我們對大腸癌變過程中myc、ras、c-rebB-2、P53等癌基因產物表達進行了研究，其中進行的同步檢測分析表明，有兩種以上癌基因產物同時表達陽性者在腺瘤占19.4%，腺癌為52.9%。進一步分析表明腺瘤病變中癌基因表達與不典型增生程度有關，其中同時呈兩種以上表達者在輕度不典型增生僅限為8.3%，中度為33.3%，重度達 55.6%，而在大腸癌，癌基因表達與癌分化程度無明確關系，提示大腸癌發生中可出現多基因的改變，但后者與大腸癌進展可能無必然聯系。